กลยุทธ์การป้องกันของ M. tuberculosisไม่ได้อยู่แค่กับผนังเซลล์เท่านั้น Charles J. Thompson แห่งมหาวิทยาลัยบริติชโคลัมเบียในแวนคูเวอร์รายงานว่า “การสำรวจหาปลา” เมื่อเร็วๆ นี้เผยให้เห็นยีนที่ประสานการต่อต้านภายในของจุลินทรีย์กับยาปฏิชีวนะหลายประเภท ยีนทำหน้าที่เป็นแนวป้องกันที่สองเมื่อยาแทรกซึมเข้าไปในผนังเซลล์ที่เสริมความแข็งแรง เขากล่าวThompson และเพื่อนร่วมงานของเขาเริ่มต้นด้วยแบคทีเรียจากสกุลStreptomycesซึ่งเป็นแบคทีเรียในดินที่มีบรรพบุรุษร่วมกับMycobacteriumและเป็นผู้นำในการผลิตยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันจุลินทรีย์อื่นๆ นักวิทยาศาสตร์ได้แยกสายพันธุ์Streptomyces lividansที่กลายพันธุ์ซึ่งมีความไวต่อยาปฏิชีวนะที่ไม่เกี่ยวข้องกับโครงสร้างหลายชนิด ซึ่งฆ่าแบคทีเรียอื่นๆ บางชนิด แต่ไม่สามารถยับยั้งเชื้อ M. tuberculosisได้
นักวิจัยระบุยีนที่เรียกว่าwhiB7
ซึ่งกลายพันธุ์ในสายพันธุ์ที่ไวต่อยานี้ ยีนที่คล้ายกันปรากฏขึ้นในการค้นหาจีโนมของM. tuberculosisและได้รับชื่อเดียวกัน
เมื่อนักวิทยาศาสตร์นำwhiB7 ออก จากสายพันธุ์ของเชื้อ M. tuberculosis เชื้อกลายพันธุ์จะไวต่อยาปฏิชีวนะหลายชนิด เช่น อีริโทรไมซิน ซึ่งปกติแล้วมันจะต่อต้าน การใส่สำเนาของยีนเข้าไปในจุลินทรีย์อีกครั้งทำให้สามารถต้านทานต่อยาเหล่านั้นได้อีกครั้ง
ทีมงานจึงหันไปหาจุลินทรีย์ที่เกี่ยวข้อง ซึ่งได้มาจากสายพันธุ์ที่ทำให้เกิดวัณโรคในวัว เมื่อนักวิทยาศาสตร์ยับยั้ง whiB7 ในจุลินทรีย์ภายในเซลล์ของมนุษย์ที่เติบโตในห้องแล็บ สายพันธุ์กลายพันธุ์จะไวต่อ spectinomycin กว่าสายพันธุ์ปกติถึง 10 เท่า นักวิจัยรายงานใน PNAS เมื่อวัน ที่23 ส.ค. 2548
นักวิจัยพบหลักฐานว่ายาปฏิชีวนะที่มีความเข้มข้นต่ำกระตุ้นwhiB7 ทอมป์สันคาดเดาว่ายีนนี้ควบคุมกลุ่มของยีนอื่นๆ ซึ่งอยู่ที่ไซต์ต่างๆ ทั่วจีโนมของจุลินทรีย์ ยีนเหล่านี้ซึ่งโดยปกติมีหน้าที่ต่างกัน “อยู่ภายใต้การควบคุมของหน่วยควบคุมหลักนี้” ทอมป์สันกล่าว
ซึ่งยีนเหล่านี้เพิ่มความต้านทานของแบคทีเรียต่อยาหลายชนิด
ทอมป์สันวางแผนที่จะค้นหาสารประกอบที่ยับยั้งwhiB7 “หากเราสามารถยับยั้งการทำงานของwhiB7ทางเคมีได้ เราก็จะทำให้เชื้อ M. tuberculosisไวต่อยาหลายตัวที่ไม่ได้ผลในตอนนี้” เขากล่าว
การพัฒนายา
นอกเหนือจากการกำหนดเป้าหมายเครื่องจักรเซลล์ที่เชื้อ M. tuberculosisใช้ในการป้องกันแล้ว นักวิจัยกำลังหาทางปิดเส้นทางเมแทบอลิซึมที่ทำให้จุลินทรีย์มีชีวิตอยู่วันต่อวัน Courtney C. Aldrich จาก University of Minnesota ใน Minneapolis และเพื่อนร่วมงานของเขาได้ออกแบบยาเพื่อขัดขวางการได้มาซึ่งธาตุเหล็กของจุลินทรีย์
“สิ่งมีชีวิตเกือบทุกชนิดต้องการธาตุเหล็ก” อัลดริชกล่าว เมื่อเข้าไปในโฮสต์ของมันแล้วM. tuberculosisจะส่งโมเลกุลขนาดเล็กที่เรียกว่า mycobactins เพื่อฉีกเหล็กออกจากโปรตีนของมนุษย์ที่เป็นพาหะนำโลหะ เขากล่าว นักวิจัยกลุ่มอื่น ๆ ได้ระบุเอ็นไซม์จำนวนหนึ่งโหลที่รวบรวมมัยโคแบคตินตามลำดับ หากคุณทำลายเอนไซม์เหล่านี้แม้แต่ตัวเดียว Aldrich อธิบายว่า “คุณจะขัดขวางขั้นตอนต่อไปทั้งหมด”
Aldrich และเพื่อนร่วมงานของเขามุ่งเน้นไปที่เอนไซม์หนึ่งตัวที่เรียกว่า MbtA ซึ่งเริ่มต้นลำดับปฏิกิริยาที่ผลิต mycobactins ในการหาตัวยับยั้ง MbtA นั้น นักวิทยาศาสตร์ได้ออกแบบเลียนแบบสารประกอบที่เอ็นไซม์จับอย่างแน่นหนาในระหว่างการทำงานตามปกติ จากนั้น ทีมงานได้แทนที่กลุ่มสารเคมีต่างๆ ที่จุดต่างๆ ในโครงสร้าง ในการทดสอบM. tuberculosisที่กำลังเติบโตในห้องปฏิบัติการ หนึ่งในเจ็ดโครงสร้างที่เป็นผลลัพธ์นั้นหยุดการเจริญเติบโตของจุลินทรีย์ เช่นเดียวกับ isoniazid ซึ่งเป็นหนึ่งในยารักษาวัณโรคบรรทัดแรก การค้นพบของทีมปรากฏในJournal of Medicinal Chemistry ฉบับ วัน ที่ 12 มกราคม
นักวิจัยได้ทำการปรับเปลี่ยนโครงสร้างเพิ่มเติมและวางแผนที่จะทดสอบสารประกอบที่เหมาะสมที่สุดในการศึกษาในสัตว์ “ฉันหวังว่าภายในสิ้นปีนี้” Aldrich กล่าว
ยาต้านวัณโรคอีกชนิดหนึ่งคือ nitroimidazole เรียกว่า PA-824 ได้เข้าสู่การทดลองทางคลินิกแล้ว ต่างจากสารประกอบของ Aldrich อย่างไรก็ตาม เป้าหมายทางชีวเคมีของ PA-824 ไม่เป็นที่รู้จัก
เรื่องราวของ PA-824 เริ่มขึ้นในทศวรรษที่ 1970 เมื่อนักวิจัยเลือกโมเลกุลที่ได้รับการพิจารณาว่าเป็นสารต้านมะเร็ง และคัดกรองพวกมันเพื่อต่อต้านM. tuberculosis ในปี พ.ศ. 2543 ทีมงานของ Barry ได้แสดงให้เห็นว่า PA-824 แสดงกิจกรรมต่อต้านจุลินทรีย์ทั้งเมื่อจำลองแบบในสภาพที่มีออกซิเจนมาก และเมื่ออยู่ในพื้นที่ที่มีออกซิเจนน้อยและไม่แบ่งตัว
งานวิจัยอื่น ๆ ได้เสนอว่าจุลินทรีย์ยังคงรักษาสถานะแฝงและไม่จำลองแบบในสภาพแวดล้อมขนาดเล็กที่มีออกซิเจนต่ำในร่างกาย Barry กล่าว
ยาบางตัวโจมตีเฉพาะจุลินทรีย์ที่กำลังแบ่งตัว ประสิทธิภาพที่เป็นไปได้ของ nitroimidazole ต่อ เชื้อ M. tuberculosisที่แฝงอยู่คือ “ส่วนหนึ่งของความตื่นเต้นกับ PA-824” Barry กล่าว
Barry และเพื่อนร่วมงานของเขากำลังศึกษาว่า PA-824 ทำงานอย่างไร ในวันที่ 10 มกราคมPNASพวกเขารายงานเกี่ยวกับการค้นพบเอนไซม์จุลินทรีย์ภายในM. tuberculosisที่กระตุ้น PA-824 ทำให้สารประกอบมีปฏิกิริยาทางเคมีและเป็นอันตรายต่อแบคทีเรีย นักวิจัยวางแผนที่จะกำหนดโครงสร้างสามมิติของเอนไซม์นี้ ซึ่งจะเป็นประโยชน์สำหรับการออกแบบตัวยาเพิ่มเติมที่คล้ายกับ PA-824
Credit : serailmaktabi.com
carrollcountyconservation.com
juntadaserra.com
kylelightner.com
walkernoltadesign.com
catalunyawindsurf.com
frighteningcurves.com
moneycounters4u.com
kennysposters.com
kentuckybuildingguide.com
